Fot. sxc.huTak jak wspomniano wcześniej, po omówieniu prawdopodobnych przyczyn SLA zajmiemy się krótkim omówieniem podejrzewanych mechanizmów patologicznych kryjących się za tą chorobą tzn. postaramy się odpowiedzieć na pytanie, co dokładnie dzieje się w ciele chorego na SLA na poziomie komórkowo-tkankowym. Możemy wyróżnić następujące mechanizmy: stres oksydacyjny, odczyn zapalny i mechanizmy immunologiczne, mechanizmy ekscytotoksyczne, apoptoza, uszkodzenie mitochondriów, patologie białek, niedobór czynników troficznych, zaburzenie transportu aksonalnego oraz zaburzenia funkcji cytoszkieletu.

Stres oksydacyjny

Z życia codziennego wiemy, że aktywne formy tlenu mogą mieć dużą siłę niszczącą; to właśnie je wykorzystuje się do zmiany koloru włosów na blond oraz do dezynfekcji wodą utlenioną, gdy niszczą one szkodliwe bakterie. „Siła” aktywnych form tlenu polega na ich dużej reaktywności tzn. gdy znajdą się one w jakimś środowisku, bardzo łatwo i szybko łączą się z innymi substancjami, zwłaszcza związkami organicznymi, z których m.in. jest złożony nasz organizm.

Gdy znajdą się one w ciele człowieka, w kontakcie z jego komórkami doprowadzają do ich niszczenia. Nazywamy je inaczej wolnymi rodnikami albo aktywnymi rodnikami tlenowymi, o których każdy z nas słyszał w doniesieniach medialnych; powstają one między innymi w wyniku niektórych reakcji chemicznych przebiegających w naszym organizmie z udziałem pierwiastków takich jak żelazo, mangan, miedź, kobalt i mogą mieć istotny udział w procesach leżących u podłoża wielu schorzeń w tym SLA. Wolne rodniki doprowadzają do tworzenia się nieprawidłowych białek, co niszczy ich budowę a zatem pełnioną również przez nie funkcję.

W części, w której omawialiśmy mutację genu SOD-1 stojącego za przypadkami rodzinnego SLA celowo nie zagłębialiśmy się w dokładną funkcję, jaką pełni enzym SOD-1 ograniczając się do lakonicznego stwierdzenia, że eliminuje on toksyczne substancje. A właśnie tymi toksycznymi substancjami są aktywne rodniki tlenowe, które ten enzym usuwa z centralnego układu nerwowego, zatem gdy jest on uszkodzony wolne rodniki mają większe pole do „popisu”. Dodatkowo działanie aktywnych rodników tlenowych zazębia się z innymi prawdopodobnymi mechanizmami zachodzącymi w SLA; doprowadzają one do uszkodzenia funkcji szeregu bardzo ważnych enzymów w mitochondriach, czyli drobnych strukturach znajdujących się w naszych komórkach odpowiedzialnych za wytwarzanie energii; wolne rodniki nasilają również uwalnianie kwasu glutaminowego, który może w wysokim stężeniu doprowadzić do niszczenia komórek nerwowych.

Odczyn zapalny i mechanizmy immunologiczne

Co to jest zapalenie, o którym tak często w różnych okolicznościach słyszymy? Zapalenie, a dokładniej stan zapalny jest reakcją naszego ciała na działanie czynników dla niego szkodliwych takich jak bakterie i wirusy; reakcja ta może przybierać przeróżne formy np. w przeziębieniu podwyższa się temperatura naszego ciała. Tak jak w przypadku innych czynności fizjologicznych ludzkiego ciała tak i mechanizm powstawania stanu zapalnego może być niewłaściwy i powodować przeróżne choroby. Do tej pory medycyna opisała wiele „objawów” zapalenia, które mogą wskazywać na jego istnienie i właśnie kilka z nich występuje u chorych na SLA. Nie zagłębiając się w szczegóły, stwierdzono u badanych chorych obecność wielu substancji, które wywołują albo uczestniczą w procesie zapalnym takich jak cytokiny i COX-2.

Ludzki organizm broni się przed infekcjami także tzw. reakcją immunologiczną. Co to oznacza? Gdy w ciele człowieka pojawi się niepożądany intruz taki jak chorobotwórcza bakteria, wtedy wysyłane są specjalne komórki np. limfocyty, których zadaniem jest zlikwidować „wroga”. Tak samo dzieje się w przypadku, w którym organizm pozbywa się martwych albo nieprawidłowo funkcjonujących komórek. Naukowcy zastanawiają się, czy za śmierć motoneuronów nie są odpowiedzialne komórki biorące udział w procesach immunologicznych.

Pomimo wielu dowodów na uczestnictwo powyżej opisanych mechanizmów w przebiegu SLA, ich rola i znaczenie nie są do końca jasne. W przypadku odczynu zapalnego ciężko stwierdzić, czy jest on przyczyną SLA czy jest jedynie reakcją na rozwój choroby; dodatkowo brak jest wielu „objawów” zapalnych, które mogłyby definitywnie potwierdzić, że mamy właśnie z tym od czynienia. Co do procesów immunologicznych, które miałyby być rzekomo przyczynami SLA, koronnym dowodem na fałsz takiej hipotezy jest brak pozytywnego efektu leczenia immunosupresyjnego czyli hamującego reakcję immunologiczną.

Mechanizmy ekscytotoksyczne

Wbrew powszechnemu mniemaniu, komórki nerwowe przekazują informacje między sobą nie tylko wykorzystując impulsy nerwowe, ale także korzystając z chemicznych przekaźników tzw. neuroprzekaźników. Jednak, gdy neurony są narażone na nadmierną i / lub przedłużoną stymulację przez neuroprzekaźniki, może to doprowadzić do zniszczenia komórki nerwowej.

Takie działania tych substancji określamy jako ekscytotoksyczność, która odgrywa ważną rolę w wielu schorzeniach ośrodkowego układu nerwowego takich jak padaczka czy niedokrwienie mózgu. Sugeruje się, że jeden z neuroprzekaźników kwas glutaminowy (glutaminian) może przez swoje zbyt duże stężenie powodować śmierć motoneuronów w SLA. Glutaminian jest najważniejszym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w mózgu i rdzeniu kręgowym. Aby neuroprzekaźnik taki jak glutaminian nie powodował przedłużającej się stymulacji neuronu, kluczowe znaczenie ma zdolność tkanki nerwowej do sprawnego usuwania neuroprzekaźnika z okolic neuronu.

Za mechanizmy uprzątania glutaminianu odpowiedzialne są astrocyty – komórki, które wraz z neuronami tworzą tkankę nerwową pełniąc funkcje wspomagające. Naukowcy odkryli niesprawność tego mechanizmu u 65% chorych na sporadyczne SLA w rejonach układu nerwowego dotkniętych chorobą. Brak uprzątania nadmiaru glutaminianu powoduje większe jego stężenie a to przyczynia się do śmierci komórek nerwowych.

Zatem z pozoru mogłoby się wydawać, że mamy w zasięgu ręki łatwy lek na SLA; wystarczy, bowiem podać chorym jeden ze znanych leków obniżających poziom glutaminianu albo zmniejszających pobudliwość neuronów na glutaminian. Jednak w praktyce ich zastosowanie napotyka na szereg problemów – te substancje mają utrudniony dostęp z powodu istnienia naturalnej bariery pomiędzy krwią a mózgiem, oraz wykazują one silne niepożądane działania uboczne, dlatego że glutamina jest neuroprzekaźnikiem, który pełni bardzo liczne i zróżnicowane funkcje, stąd substancje te będą działały szkodliwie na części mózgu, których poziom glutaminy jest właściwy. Na podstawie takich mechanizmów działa jedyny dostępny dla chorych lek – Rilutek (riluzole).

Apoptoza

Tak jak opisano powyżej, apoptoza jest procesem autodestrukcji komórki, który można porównać do zaprogramowanego samobójstwa. Jest to zjawisko zarówno prawidłowe dla fizjologii naszego ciała jak i patologiczne, powodujące niszczenie prawidłowych i potrzebnych organizmowi komórek. Tak jak i inne procesy fizjologiczne apoptoza ma swój szczegółowy mechanizm, który z grubsza możemy podzielić na dwa rodzaje:

1. gdy komórka dostaje sygnał do rozpoczęcia apoptozy z zewnątrz, co można obrazowo określić jako samobójstwo na rozkaz albo

2. gdy wewnętrzne procesy zachodzące w samej komórce inicjują apoptozę, co z kolei można określić jako wewnętrzny przymus. W pierwszym przypadku śmierć komórki uruchamiana jest poprzez aktywację, tzw. „receptorów śmierci”.

W drugiej sytuacji apoptoza zachodzi, gdy komórka stwierdza u siebie poważne uszkodzenia np. mitochondrium. I tutaj ponownie mamy do czynienia z nakładaniem się na siebie różnych przyczyn i prawdopodobnych mechanizmów SLA. Bowiem do uszkodzenia mitochondriów może dojść przez działanie omawianych już wolnych rodników tlenowych, ekscytotoksyczności lub infekcji wirusowej. W przypadku SLA możemy mieć do czynienia raczej z pierwszym przypadkiem, czyli sytuacją, w której jakiś zewnętrzny czynnik powoduje apoptozę.

Uszkodzenia mitochondriów

U chorych na SLA zauważono nieprawidłowość tych arcyważnych dla życia komórki struktur zarówno w motoneronach jak i komórkach innych tkanek. Dodatkowo stwierdzono nieprawidłowości w ich czynnościach biochemicznych. Przypuszcza się, że te szkodliwe zmiany spowodowane są głównie stresem oksydacyjnym a jak wiemy, nieprawidłowa budowa i działanie mitochondriów może prowadzić do apoptozy, czyli de facto śmierci komórki.

Patologie białek

W komórkach nerwowych w uszkodzonych rejonach ośrodkowego układu nerwowego u chorych na SLA znajdowane są tzw. agregaty białkowe. Co to takiego? Gdy z jakiś przyczyn białka, będące chemicznie bardzo dużymi substancjami, mają nieprawidłową strukturę i przestają pełnić swoją naturalną funkcję, zaczynają odkładać się w komórkach łącząc się ze sobą w duże zbite agregaty, które mogą doprowadzić do śmierci komórki albo niewłaściwego jej działania. Agregaty białkowe tworzy również enzym SOD-1, który chemicznie jest białkiem a którego działanie omówiliśmy w części dotyczącej mechanizmów genetycznych w SLA. I jest to kolejny przykład nakładania się prawdopodobnych przyczyn i procesów mających miejsce w przebiegu SLA.

Niedobór czynników troficznych

Co to są czynniki troficzne? Jest to grupa substancji, które stymulują aktywność i metabolizm komórki oraz stanowią dla nich swoisty sygnał w rodzaju: „Jesteś w porządku – nie zabiję Cię”. Brak takiego sygnału może zmuszać komórki do apoptozy. Jako że czynniki troficzne są niezbędne do życia każdej komórce, hipoteza ich braku w SLA zakłada, że motoneurony giną, ponieważ z jakiś powodów zostają pozbawione oddziaływania przez te czynniki. Wykazano na modelu zwierzęcym SLA ochronne działanie dla komórek nerwowych przez czynnik troficzny IGF-1. Niestety dalsze badania nie potwierdziły jego skuteczności.

Zaburzenie transportu aksonalnego oraz zaburzenia funkcji cytoszkieletu

Obrazowo tłumacząc: cytoszkielet jest analogicznym tworem do szkieletu człowieka z tym, że występuje on w komórce i poza utrzymaniem jej przestrzennego kształtu pełni jeszcze inną ważniejszą funkcję – uczestniczy w transporcie substancji w obrębie komórki. Jest to może niezbyt istotne w przypadku małych komórek, ale jest na pewno kluczowe, gdy mówimy o neuronach, które osiągają długość czasem nawet kilkudziesięciu centymetrów.

Jak widzimy na rysunku, komórki nerwowe tworzą bardzo długie wypustki, zwane aksonami, które pełnią bardzo ważną rolę przekazując impulsy nerwowe, co wymaga dużo energii, dlatego do każdej części aksonu muszą dotrzeć odpowiednie substancje odżywcze. Ich transport wymaga prawidłowo zachowanego cytoszkieletu Uważa się, że ma on niewłaściwą budowę u chorych na SLA. Dowodem na poparcie tej hipotezy są obserwowane rozdęcia wzdłuż aksonów, w których nagromadzeniu uległy części cytoszkieletu.

W tym poradniku przyjęliśmy, że pod nazwą SLA kryje się choroba:

wg nazewnictwa amerykańskiego: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS);

wg klasyfikacji chorób WHO ICD-10: Amyotrophic Lateral Sclerosis zaliczana do grupy G12.2 Motor Neuron Disease;

wg nazewnictwa w książce „Stwardnienie boczne zanikowe” Dariusz Adamek, Barbara Tomik; Wydanie I. Kraków 2005: Stwardnienie Boczne Zanikowe (SBZ);

wg nazewnictwa w książce „Stwardnienie Boczne Zanikowe” pod red. Prof. Huberta Kwiecińkiego: SLA klasyczne.

Powyższy tekst jest fragmentem poradnika „Poradnik dla Chorych na SLA/MND”.
Pełną wersję poradnika można pobrać na stronie: www.mnd.pl

Skomentuj